1月21日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）楊巍維研究組與溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院李文峰團(tuán)隊(duì)以及遼寧師范大學(xué)化學(xué)與生物學(xué)交叉研究中心李國(guó)輝團(tuán)隊(duì)的合作研究成果：“An alternative EGFR activation by patient-derived R252C mutation promotes cancer progression”。該研究發(fā)現(xiàn)了一種新的EGFR突變體（EGFR R252C），揭示了其通過(guò)直接磷酸化并激活ERK1/2促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的新功能，并驗(yàn)證了阿法替尼對(duì)該突變腫瘤的臨床治療潛力。
表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是肺癌等多種惡性腫瘤的關(guān)鍵致癌驅(qū)動(dòng)基因。針對(duì)其經(jīng)典突變類型（如L858R點(diǎn)突變和外顯子19缺失），已有系列靶向藥物成功應(yīng)用于臨床。然而，部分患者攜帶的EGFR罕見(jiàn)突變亞型，其致癌分子機(jī)制闡釋尚不充分，導(dǎo)致臨床治療反應(yīng)不佳。因此，識(shí)別并闡明罕見(jiàn)EGFR突變的致病機(jī)制，是當(dāng)前腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域亟待突破的難點(diǎn)之一。
研究的起點(diǎn)是一名同時(shí)罹患肺癌和腦膠質(zhì)瘤的患者。通過(guò)基因測(cè)序，研究團(tuán)隊(duì)在其腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)EGFR罕見(jiàn)突變：位于細(xì)胞外區(qū)域的第252位精氨酸（R）突變?yōu)榘腚装彼幔–），即EGFR R252C。值得注意的是，該突變?cè)诠舶┌Y基因組數(shù)據(jù)庫(kù)中雖有記錄，但其在腫瘤中的具體生物學(xué)功能與機(jī)制尚不明確。因此，探究EGFR R252C是否及如何驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)，構(gòu)成了本研究的核心科學(xué)問(wèn)題。
傳統(tǒng)認(rèn)知中，EGFR與配體EGF結(jié)合后，可通過(guò)二聚化并發(fā)生自身磷酸化，從而啟動(dòng)下游信號(hào)通路。該研究發(fā)現(xiàn)，在無(wú)配體結(jié)合條件下，R252C突變會(huì)像一把“分子鎖”一樣，通過(guò)新形成的二硫鍵（C252-C252）直接將兩個(gè)EGFR分子牢牢鎖在一起，形成穩(wěn)定的二聚體。這種異常的二聚化引發(fā)了EGFR受體結(jié)構(gòu)的改變，使得突變后的EGFR本身幾乎不發(fā)生自磷酸化，但它卻能夠繞過(guò)經(jīng)典步驟，直接與下游的關(guān)鍵信號(hào)分子ERK1/2結(jié)合，磷酸化并激活ERK1/2，從而促進(jìn)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)。通過(guò)進(jìn)一步的藥物篩選和分析，他們發(fā)現(xiàn)第二代EGFR酪氨酸激酶抑制劑阿法替尼（Afatinib）能夠有效抑制由EGFR R252C突變驅(qū)動(dòng)的ERK1/2活化和腫瘤生長(zhǎng)。在針對(duì)該患者的個(gè)案治療中，阿法替尼的使用成功地控制了其多發(fā)性肺癌和膠質(zhì)瘤的進(jìn)展，延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期。
本研究不僅從機(jī)制層面解釋了這一罕見(jiàn)EGFR突變的致癌性，也為攜帶該突變的患者提供了直接可行的治療選擇，有望快速實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化與患者獲益。
分子細(xì)胞卓越中心楊巍維研究員、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院李文峰主任醫(yī)師和遼寧師范大學(xué)化學(xué)與生物學(xué)交叉研究中心楚慧郢教授為該論文的共同通訊作者。上海市胸科醫(yī)院張亞娟副研究員、費(fèi)麒禎、遼寧師范大學(xué)化學(xué)與生物學(xué)交叉研究中心李焱副教授及分子細(xì)胞卓越中心王思瑤博士為該論文的共同第一作者。該項(xiàng)工作獲得科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院、上海市科委、尚思探索學(xué)者基金會(huì)的項(xiàng)目資助。該項(xiàng)研究工作得到了分子細(xì)胞卓越中心細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)的支持。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-68699-4
患者來(lái)源的R252C突變對(duì)EGFR的替代激活促進(jìn)癌癥進(jìn)展
