洪國藩，今年44歲，是中國科學院上海生物化學研究所研究員。他在脫氧核糖核酸結構方面的卓越成就使他蜚聲中外。那么，他到底走過了一條什么樣的路？他的工作為什么那么被舉世矚目？他又是怎樣成為分子生物學界的佼佼者呢？

洪國藩在辦公室

洪國藩到了劍橋

洪國藩1964年從復旦大學畢業(yè)后到生物化學研究所，一直在王德寶教授主持的核酸研究室工作。1979年底王應睞所長通過他當年的同學泊如茨(M.Perutz)博士把洪國藩介紹給桑格(F.Sanger)博士。桑格1958年因胰島素一級結構的闡明而第一次獲諾貝爾獎。1980年因DNA順序的隨機測定法第二次獲諾貝爾獎金。桑格是英國醫(yī)學研究委員會分子生物學實驗室核酸蛋白化學研究部的主持人。這個實驗室位于英國劍橋。1979年11月中旬，洪國藩來到這里，當天下午就開始了工作。

λ噬菌體基因群的測定

洪國藩到實驗室，立即投入了桑格主持的λ噬菌體基因群全結構的測定工作。λ噬菌體對分子生物學來說，有很重要的意義。當代分子生物學的許多概念，都是從對λ噬菌體的研究中得到的。它的基因群全結構測定，意味著人類處理復雜基因群的能力的飛躍。因為它本身十分復雜，由近5萬對核苷酸組成，涉及六、七十個基因。其次，這個噬菌體之所以為人注目，還因為它和遺傳工程的關系密切。遺傳工程，在當今世界發(fā)展得既迅速又普遍，而其中用得最多的生物材料之一就是λ噬菌體。人們對λ噬菌體的認識是很深入的，1971年，美國冷泉港實驗室出版社出版過一本專著，名字就叫《λ噬菌體》。這本書包括了λ噬菌體的生物學、遺傳學以及有關的物理化學研究等等，就是沒有基因結構的內容，因為在1980年以前，人們還缺乏這方面的知識。由桑格所主持的、洪國藩所參加的λ噬菌體全結構基因測定，意義極為重大。首先它奠定了復雜基因群全結構測定的基礎，從方法上解決了測定幾萬甚至十幾萬鹼基對所組成的基因群的結構問題，證明人類能處理這種大型的、復雜的基因結構，這是個了不起的工作，現(xiàn)在國際上先進的分子生物學實驗室測定復雜基因群的全結構，基本上就是用的這個方法。其次，這個工作使人類對λ噬菌體的認識更深入、更完美。冷泉港實驗室出版社的《λ噬菌體》一書很快把基因全結構測定的工作收了進去并再版發(fā)行，就是一個證據(jù)。

單褳DNA的逆向測定

量的積累終于引出了質的飛躍，半年以后，洪國藩的腦子里出現(xiàn)了一個新的設想：在單鏈的DNA上進行雙向測定。在做λ噬菌體的工作中，一個很大的進展是以單鏈病毒做載體進行克隆，使DNA的純化速度大增，加上其他的技術，使DNA的快速測定成為可能。所謂其他技術即桑格的雙脫氧方法及單鏈病毒的結合，但核酸是有極性的。對單鏈病毒而言，測定只能從一端向另一端進行。而不能反過來。這樣測得的DNA順序是不可靠的。這個問題怎么解決呢？于是設想做一個單鏈的“拷貝”，進行反向測定。這樣做解決兩個問題，一是提高了測定結果的可靠性，二是增長了所測片段的長度。

“我有一個能使單鏈雙向測定的想法”，洪國藩對桑格說。

“真的？”桑格很高興地望著他，“你講，怎樣實行它。”

當洪國藩講了他的想法后，桑格說:“這個設想很有意思，如能成功，那太好了。我們也有過類似的想法，但沒成功?！苯又譃殡y地說: “在你的設想中需要一個寡核苷酸的引物，而這個引物應請有機化學家們合成，但是你怎樣去說服別人為你合成呢？”

這確實是個難題，要說服別人合成引物，必須有初步的實驗說明自己想法的可行性；但沒有這個引物，就無法做初步的實驗，因而也就無法說明這個想法的可行性。

怎么辦？

洪國藩決心自己繞道來制做這個引物。實際上，這也是當時唯一可行的辦法。于是，洪國藩分析了一個約由8000對核苷酸組成的病毒的物理圖譜，經(jīng)過很艱苦的努力，才從中分離出數(shù)量極微的一個只有21個核苷酸所組成的片段，以此小片段做為引物，來證實他的想法。

當洪國藩把這個實驗結果送給桑格看時，桑格馬上停下手頭的工作，高興地站起來說: “你得到了，得到了”。并馬上打電話把一位有機化學家請來看結果。自然，大家都肯定這個結果，并在第二天開始了化學合成引物的工作。化學合成的引物比分離出的引物更合理，數(shù)量上也富余多了，因而做出的結果也更清晰。

洪國藩關于雙向測定法的論文很快在英國生化學會主辦的Bioscience Reports（生物科學報導)發(fā)表。他認為這項工作是在桑格教授的指導下做的，請桑格在論文上署名，桑格說：“不，這個工作是你想出來的，不能放我的名字?！焙髞砩８竦拿貢嬖V洪國藩:"他講的就是他想的。如果你在 acknow-legemcnt(致謝)中寫上他的名字，他將會是很高興的?！?/span>

像任何真正的科學家一樣，桑格分外珍惜人才。洪國藩使這位64歲的老人寄托了多少希望。他希望洪能在優(yōu)越的環(huán)境中工作更長的時間。1980年底，即桑格前往瑞典領取他的第二次諾貝爾獎金前夕，他興奮地告訴洪說: "英國醫(yī)學研究委員會已聘請你為我們實驗室的科研人員了，王應睞所長也同意?！?/span>

洪國藩與桑格博士在實驗室

建立壓縮DNA圖譜的方法

洪國藩在劍橋始終進行的是λ噬菌體基因全結構的測定，其他工作是在做這個工作中，在按他的理解“掌握”這個基本方法的過程中，為了解決當時的具體問題而發(fā)展的新的思路和方法。這是洪國藩的特點。他從不停止在“掌握”的水平上，他是在掌握中創(chuàng)造，在創(chuàng)造中掌握。1980年10月，當他緊張地進行λ噬菌體全結構的測定工作的時候，實驗室的一位理論生物學家計算，用當時的方法，完成全部工作，至少需要6年。“這太長了”洪國藩想。他想提高測定的速度，并用簡單的微分方程從理論上證明了他的設想的可行性。

其實，他的這個設想并非是在劍橋產(chǎn)生的，還在國內大動亂時期，他就盡量堅持搞實驗。當時他設計了一個象臉盆那樣大的圓盤電泳槽，請研究所附屬工廠的老師傅用有機玻璃特制。圓盤里灌注了一塊聚丙烯酰胺凝膠，凝膠的中心是一凹槽，作為陰極，圓盤的四周作為陽極。當然，這種樣式的電泳儀與現(xiàn)成的電泳儀都不同。將混合的轉移核糖核酸放在中心的凹槽內向四周擴散電泳，結果大大提高了樣品的分辨效率。這個分辨效率的提高，是由于電流密度梯度使被分離的條帶壓縮而引起的。這種效應可用數(shù)學加以證明。這一方法，當時在國內有關雜志發(fā)表了，但由于沒有更好的材料，一時無法應用到研究領域中去。現(xiàn)在，有人提出效率問題，他想起了他的“圓盤電泳”。

“你使用的是圓形的凝膠，而DNA順序分析用的是長方形的凝膠。長方形是無法形成電流密度梯度的。怎樣實現(xiàn)條帶的壓縮呢？”有人疑惑地問洪。

對于這個問題，洪國藩也早已考慮過。他說: “如果使長方形凝膠中的緩沖液形成一個密度梯度，那么電流密度梯度會同樣地建立，結果條帶壓縮現(xiàn)象就會在長方形凝膠中形成?！?/span>

這種事，靠語言是說不清楚的，由于當時洪國藩手頭事情太多，無暇親自去證實，于是他指導一位劍橋大學的博士研究生做成了這次實驗。實驗室用上了這個方法，DNA順序的測定速度加快了一倍。不久，這項工作的論文在美國科學院院報上發(fā)表。核酸分子轉移技術的發(fā)明人Southern教授書面評論說“這是個很巧的構思，這個原理還可以用到有關分離的更廣泛的方面。”

洪國藩當年自己設計的“圓盤電泳”器具

DNA順序的連續(xù)測定法

桑格教授創(chuàng)立的DNA順序測定的隨機方法，在80年代初期正處于最發(fā)揮作用的時候，洪國藩卻在想，能否加以改進，使DNA順序的測定能夠連續(xù)地“非隨機”地進行呢？

洪國藩把他的想法告訴了桑格，桑格立即肯定地說: “這是很好的，但你如何實現(xiàn)呢？”洪說他已開始了初步的實驗，桑格高興地說: “那好極了。”并立即幫洪國藩完善條件。于是在λ噬菌體的基因測定之外，洪國藩又開始了一項實驗，但經(jīng)過四個星期的努力，結果卻都是失敗。

“全部失敗了”洪對桑格說: “我發(fā)現(xiàn)BAL31水解雙鏈DNA很不同步，看來要改變途徑。”

“全部失敗？”桑格不同意地反問，“沒有，你不是發(fā)現(xiàn)了BAL31不同步嗎？這就是收獲。要知道，在我的實驗中，失敗的次數(shù)比你多得多?？茖W家,與其說和成功打交道,不如說是和失敗打交道?！?/span>

這是多大的鼓舞啊！

經(jīng)過將近一年的努力，終于利用一段由2000多個核苷酸組成的片段，證明了連續(xù)法的成功!論文很快在英國的《分子生物學》雜志發(fā)表，接著，美國的《科學美國人》直接打電話到實驗室約訪。并在采訪記中對洪氏連續(xù)測定法給了很高的評價。接著瑞士一家研究所所長直接到實驗室找到洪國藩，邀請他到瑞士工作，年薪5萬美元。并說: “你全家都到瑞士，一切費用由我們負責。”但洪國藩說“我要回國了，我們國家很需要基因結構研究工作?！?/span>

除了上述的工作之外，洪國藩還完成了其他幾項工作。其中一項是關于如何快速地、直接地在復雜的基因群中找到一個核苷酸的變化。這項工作也單獨地發(fā)表在Bios-cience Reports上。

洪國藩的成功之道

洪國藩是1964年的大學畢業(yè)生，他從小父母雙亡，親友、學校、社會給了他關懷和溫暖。至今，他還念念不忘中學老師對他的特殊照顧，他的母?！獣r代中學是走讀的，但學校破例地讓他住宿，并給了他助學金。后來也是中學的老師幫助他選擇了生命科學作為自己大學學習的專業(yè)。

學校供給他生活費用，使他能專心致志地學習。學習也有個方法問題，小心翼翼地爭取門門五分，得額外花很多時間，他覺得不合算。他把這些時間省下來做大量的閱讀、用來理解和思考。因而他不僅深入、系統(tǒng)而靈活地掌握了基礎知識，而且注意學習思維方法和先輩科學家的成功經(jīng)驗。對他印象最深的是法國的莫諾(Monod)和雅科勃(Jacob)，這兩位諾貝爾獎金獲得者，他們在選題、選材和實驗設計上令人贊佩——只是用一些極簡單的實驗手段，就可以揭示生物體內極其復雜的基因調節(jié)機理。這些事例使他在大學時代就認識到:科研的成敗決定于思維的靈巧。因而他特別注意思維方法的訓練。他也喜歡自己動手做。他不僅拆裝半導體收音機，而且拆裝電視機。他特別重視外語學習。在大學選修俄語和德語并自學英語。他還參加了學校的文工團，練習大、小提琴，欣賞古典音樂。堅實的基礎知識、豐富的精神生活、靈巧的雙手是他后來成功的基礎。你看他自己想到了圓盤電泳，就可以自己設計并在工人師傅的幫助下親自制作，腦子里閃過一個新的想法就用微分方程去計算，思路開闊,思維敏捷，設計新巧，得心應手，十分自如。

心理學家說，活躍的人往往缺乏穩(wěn)定性。洪國藩不然。他很活躍，腦子里不斷閃現(xiàn)新的想法，想去創(chuàng)新。但他又具備另一個特點:堅韌的鉆勁。他說: “我認準了一個目標，就要干到底，決不半路改途易轍。”十年內亂，他盡可能做實驗，研究所做不了，他到工廠去做。在桑格實驗室，讓他做λ噬菌體的基因全結構測定，他就全身心地撲上去干。即使他后來提出新的課題，要用實驗去驗證他的發(fā)現(xiàn)，他寧愿同時做兩項繁重的實驗，也絕不放棄那項一開始就做的工作。因為他認為，那項工作除了它本身的意義外，對他還有特殊的意義。那就是他要通過這項工作去掌握基因測定的方法。對于“掌握”，洪國藩有自己的理解。他認為“掌握”絕不是指學會已有的方法。他認為“掌握”是個過程，是繼續(xù)探索和不斷創(chuàng)新的過程。所以，掌握、創(chuàng)新、干到底，這些概念在洪國藩的工作中是互相攪在一起的。正因為這種精神，使他每走一步都不只是收獲實驗結果，而是科學儲備中的一筆新的資財。他很重視科學儲備，他認為英國分子生物學實驗室之所以是一個優(yōu)秀的實驗室，最本質的特點就是有雄厚的科學儲備。在這個儲備中，有一個從量變到質變的過程，沒有量的積累，就不可能有質的飛躍。

當然，積累是個艱苦的過程，任何天才都離不開勤奮，洪國藩也是如此。他每天堅持做比別人多的工作，他每周堅持做比別人多的天數(shù)，他的實驗安排得實在太緊，一個新的想法出現(xiàn)了，不去做實驗證明它，便坐立不安，非得做到底不可。

是什么精神力量支持著洪國藩？一邊是高薪、榮譽、優(yōu)越的實驗條件、舒適的生活環(huán)境；一邊是中國科學院院長和生化所所長的一封聯(lián)名電報，洪國藩毫不猶豫地選擇了后者。盧嘉錫院長和王應睞所長告訴他說祖國需要基因結構的研究工作。夠了，振興我們的祖國，這就是一切。他考慮著應該購買的試劑和儀器，計劃著回國后盡快開展工作。

洪國藩回國一年多了，基因結構研究的體系已經(jīng)基本建成。困難當然還是有的，但隨著改革的深入，洪國藩的勤奮和天才將放出新的光華。

原載于中國科技史料?第6卷（1985）第2期